O Que É Herança Ligada ao Cromossomo X

Você já se perguntou por que certas doenças afetam quase exclusivamente os homens, mas são transmitidas pelas mulheres? A resposta está em um dos padrões de herança genética mais fascinantes — e mais clinicamente relevantes — da medicina: a herança ligada ao cromossomo X.

O cromossomo X e sua importância

Os seres humanos têm 46 cromossomos, organizados em 23 pares. O 23º par é formado pelos chamados cromossomos sexuais: as mulheres têm dois cromossomos X (XX), enquanto os homens têm um X e um Y (XY).
O cromossomo X contém 867 genes identificados; a maioria desses genes é responsável pelo desenvolvimento de tecidos como osso, sistema nervoso, sangue, fígado, rim, retina, ouvidos, coração, pele e dentes. Existem pelo menos 533 doenças envolvendo genes do cromossomo X. 
Quando um gene localizado no cromossomo X sofre uma alteração e essa alteração causa doença, dizemos que a condição tem herança ligada ao X.

Por que os homens são mais afetados?

Este é o ponto central desse padrão de herança, e sua lógica é elegante:
Os homens têm apenas um cromossomo X. Se esse único X carrega uma mutação em um gene, não existe uma segunda cópia para compensar — a doença se manifesta. Os homens são chamados de hemizigotos para os genes ligados ao X, exatamente porque possuem apenas uma cópia.
As mulheres, por sua vez, têm dois cromossomos X. Se um deles carrega uma mutação, o outro cromossomo X — geralmente com a cópia normal do gene — pode compensar o defeito, protegendo a mulher de desenvolver a doença na maioria dos casos.

Quando um gene localizado no cromossomo X sofre uma alteração e essa alteração causa doença, dizemos que a condição tem herança ligada ao X. Esse padrão se divide em dois grandes grupos: a herança ligada ao X recessiva e a herança ligada ao X dominante — cada uma com características, riscos e exemplos distintos.

Parte 1 — Herança Ligada ao X Recessiva

Como funciona

Na herança ligada ao X recessiva, a doença só se manifesta quando não existe uma cópia funcional do gene para compensar a cópia alterada.
Os homens têm apenas um cromossomo X. Se esse único X carrega uma mutação, não existe segunda cópia para compensar — a doença se manifesta. Os homens são chamados de hemizigotos exatamente porque possuem apenas uma cópia dos genes ligados ao X.
As mulheres, com dois cromossomos X, geralmente são protegidas: se um dos X tem a mutação, o outro — com a cópia normal — compensa o defeito. Quando isso acontece, a mulher não desenvolve a doença, mas pode transmiti-la aos filhos. Ela é chamada de portadora.

Regras de transmissão

A transmissão segue padrões muito específicos e previsíveis:
•    Filhos homens de uma mãe portadora têm 50% de chance de herdar o X alterado — e, se herdarem, desenvolverão a doença
•    Filhas mulheres têm 50% de chance de herdar o X alterado — e, se herdarem, serão portadoras (como a mãe), geralmente sem apresentar a doença
•    Filhos de um pai afetado não herdam a doença — porque o pai transmite o Y aos filhos, não o X
•    Filhas de um pai afetado receberão obrigatoriamente o X alterado do pai — todas serão portadoras
A transmissão de pai para filho não existe, pois um homem nunca passa seu cromossomo X para os filhos. Todas as filhas de um homem afetado herdarão o gene mutante. Mulheres portadoras têm 50% de chance de transmitir o gene mutante aos filhos e, igualmente, 50% de chance de transmiti-lo às filhas. 

Exemplos de doenças ligadas ao X recessiva

O daltonismo para vermelho-verde é uma característica comum que afeta pelo menos 10% dos homens e apenas 1% das mulheres. A hemofilia A resulta de uma mutação no gene do fator VIII. A distrofia muscular de Duchenne está associada a uma mutação no gene da distrofina e é caracterizada por fraqueza muscular profunda, levando à insuficiência respiratória. 
Outros exemplos incluem a hemofilia B, a síndrome do X frágil (causa mais comum de deficiência intelectual hereditária), a doença de Fabry, a agamaglobulinemia e a distrofia muscular de Becke, entre outras doenças.

As portadoras sempre ficam bem?

Isso acontece por um mecanismo chamado inativação do cromossomo X — ou Lionização, em homenagem à geneticista Mary Lyon, que o descreveu em 1961. Em um processo conhecido como Lionização, um dos dois cromossomos X é inativado aleatoriamente durante os estágios iniciais do desenvolvimento embrionário. Como os descendentes de cada célula mantêm o mesmo padrão de inativação, uma mulher heterozigota para uma doença ligada ao X será um mosaico, com duas populações celulares — uma que expressa o X que recebeu da mãe e outra linhagem que expressa o X que recebeu do pai. Se a mulher tem um dos cromossomos X com alteracão, terá linhagens celulares que expressarão o X normal e outras que expressarão o X alterado. 
Na maioria das vezes, esse equilíbrio protege a portadora. Mas quando a inativação favorece predominantemente o cromossomo X alterado — fenômeno chamado de inativação assimétrica do X —, a mulher pode apresentar sintomas da doença e é chamada de portadora manifesta.

Parte 2 — Herança Ligada ao X Dominante

Como funciona

Na herança ligada ao X dominante, uma única cópia alterada do gene já é suficiente para causar a doença — tanto em homens quanto em mulheres. Isso a distingue da forma recessiva, em que uma segunda cópia normal pode compensar o defeito.
Nesse padrão, tanto homens quanto mulheres que herdarem o X alterado serão afetados. A diferença está na gravidade: os homens, por terem apenas um X, frequentemente são afetados de forma muito mais grave. Em algumas condições dominantes ligadas ao X, o impacto nos homens é tão severo que os embriões masculinos não sobrevivem — o que faz essas doenças serem observadas quase exclusivamente em mulheres.
Doenças dominantes ligadas ao X que são letais para os meninos ainda no útero são, por definição, observadas apenas em mulheres heterozigotas, com os meninos afetados aparecendo como um excesso de abortamentos espontâneos. 

Regras de transmissão

•    Uma mulher afetada tem 50% de chance de transmitir a condição a cada filho ou filha
•    Um homem afetado transmite o X alterado a todas as filhas — que serão afetadas — e nenhum dos filhos receberá o X (receberão o Y)
•    Em condições letais para os meninos, uma mulher afetada terá predominantemente filhas — e metade delas será afetada
Com relação ao aconselhamento genético, deve-se ter em mente que, desconsiderando os abortamentos espontâneos, um terço dos filhos de uma mulher afetada será afetado: todos os meninos nascidos vivos serão normais, assim como metade das meninas. Dois terços de todos os filhos vivos serão meninas. 

Exemplos de doenças ligadas ao X dominante

Exemplos de doenças dominantes ligadas ao X incluem a síndrome de Rett, a lisencefalia ligada ao X com síndrome de duplo córtex, e a incontinentia pigmenti tipo 1, caracterizada por anormalidades dermatológicas, oculares, dentárias e neurológicas.

A incontinentia pigmenti é um exemplo clássico: é uma doença dominante rara ligada ao X em que lesões cutâneas distribuídas ao longo das linhas de Blaschko aparecem logo após o nascimento. As lesões cutâneas inicialmente eritematosas e bolhosas evoluem ao longo do tempo para lesões verrucosas, máculas hiperpigmentadas em espiral e estrias hipocrômicas atróficas. É observada quase exclusivamente em meninas, pois nos meninos tende a ser incompatível com a vida.
A síndrome de Rett — que causa regressão do desenvolvimento neurológico, especialmente em meninas — é causada por mutações no gene MECP2 e segue esse mesmo padrão dominante ligado ao X.

A fronteira entre dominante e recessivo no X nem sempre é clara
Vale mencionar um ponto importante que os especialistas reconhecem: a divisão entre "dominante" e "recessivo" para doenças ligadas ao X é frequentemente uma simplificação. Muitas doenças ligadas ao X, como a adrenoleucodistrofia, a síndrome do X frágil e a deficiência de ornitina transcarbamilase, não seguem essas regras com precisão. 
Na prática, o que determina se uma portadora feminina vai ou não apresentar sintomas — e quão graves serão — depende em grande parte do padrão de inativação do cromossomo X nas células de cada tecido. Por isso, duas mulheres com a mesma mutação podem ter experiências clínicas completamente diferentes.
Recentemente, foi proposto que os termos "dominante" e "recessivo" deveriam ser descontinuados para doenças ligadas ao X, e que todos esses transtornos deveriam ser categorizados simplesmente como condições ligadas ao X. 

Como reconhecer esses padrões na família

Sinais sugestivos de herança ligada ao X recessiva:
•    Doença afeta principalmente os homens
•    Os homens afetados são relacionados através de mulheres
•    Sem transmissão de pai para filho
•    Pode "saltar" gerações através de mulheres portadoras
•    Mulheres raramente afetadas, mas possível
Sinais sugestivos de herança ligada ao X dominante:
•    Afeta homens e mulheres, mas pode ser exclusiva em mulheres (quando letal nos homens)
•    Homens afetados são relacionados através de mulheres
•    Transmissão de pai para todas as filhas (mas não para filhos)
•    Meninas afetadas em proporção maior do que meninos nascidos vivos

Implicações para o planejamento familiar

Identificar qualquer um desses padrões tem consequências diretas para o aconselhamento genético. Mulheres com histórico familiar de doença ligada ao X podem fazer o teste de portadora para saber se carregam a mutação — e, com essa informação, discutir com o especialista as opções reprodutivas disponíveis, incluindo o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantacional.

Referências

1.    Basta M & Pandya AM. Genetics, X-Linked Inheritance. In: StatPearls. Treasure Islande: StatPearls Publishing, Updated 2023. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557383/.
2.    Sun Z, Fan J, Wang Y. X-Chromosome Inactivation and Related Diseases. Genet Res (Camb). 2022;2022:1391807. PMID: 35387179.
3.    Shen MC et al. Skewed X-Chromosome Inactivation and Parental Gonadal Mosaicism Are Implicated in X-Linked Recessive Female Hemophilia Patients. Diagnostics (Basel). 2022;12(10):2267. PMID: 36291957.
4.    Germain DP. General aspects of X-linked diseases. In: Mentha et al. Fabry Disease: perspectives from 5 years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis, 2006. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11593/
5.    Dobyns WB et al. Inheritance of most X-linked traits is not dominant or recessive, just X-linked. Am J Med Genet A. 2004;129A(2):136–143. PMID: 15316978.
6.    Migeon BR. X-linked diseases: susceptible females. Genet Med. 2020;22(7):1156–1174. PMID: 32284538.
7.    Wettke-Schäfer R & Kantner G. X-linked dominant inherited diseases with lethality in hemizygous males. Hum Genet. 1983;64(1):1–23. PMID: 6873941.